Eficacia y seguridad de uso pediátrico de blinatumomab, para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B con cromosoma philadelphia negativo en recidiva o refractaria / Efficacy and safety of pediatric use of blinatumomab, for the treatment of relapsed or refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with Philadelphia chromosome negative

ANTECEDENTES: El presente dictamen ha sido elaborado en el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, la cual fue aprobada mediante la Resolución N° 111-IETSI-ESSALUD-2021 del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Bajo dicho contexto, el presente documento expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso pediátrico de blinatumomab, para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B con cromosoma Philadelphia negativo en recidiva o refractaria. ASPECTOS GENERALES: La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la neoplasia hematológica más frecuente de la etapa infantil, potencialmente curable hasta en un 90 % de los casos (Hunger y Mullighan 2015). En Perú, se ha estimado una incidencia esperada de 270 a 360 casos nuevos de LLA por año en niños menores de 14 años (Castro-Arechaga et al. 2018). La LLA se clasifica, según la Organización Mundial de la Salud, en LLA de células B, LLA de células T y leucemia de células de Burkitt, tomando en cuenta la morfología y perfil citogenético de los blastos leucémicos (Terwilliger y Abdul-Hay 2017). La LLA de células B es la forma más común de LLA (Inaba y Mullighan 2020). El cromosoma Philadelphia aparece por una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22 t (9;22) (q34; q11.2), llegando a estar presente en el 3 % al 5 % de los niños con leucemia linfoblástica aguda (Kaczmarska et al. 2021). Además, se ha observado que en los pacientes con LLA que no presentan el cromosoma Philadelphia (cromosoma Philadelphia negativo o Ph-) presentan una tasa de remisión completa de la enfermedad hasta en un 90 % de los casos con una sobrevida global a los 5 años de 43 % (Huguet et al. 2009). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso pediátrico de blinatumomab, para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B con cromosoma Philadelphia negativo en recidiva o refractaria. Esta búsqueda se realizó utilizando los buscadores: National Library of Medicine (PubMed-MEDLINE), Cochrane Library, LILACS y Web of Science. Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Esta búsqueda se completó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica y hematológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO), The European Society of Medical Oncology (ESMO), y The British Society for Haematology (BSH). Finalmente, se hizo una búsqueda adicional en la página web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) e International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. Las estrategias de la búsqueda para identificar la evidencia de ECA se encuentran en las Tabla A, B, C y D del Material Suplementario. La búsqueda de literatura considero GPC, priorizando aquellas que elaboraran recomendaciones basadas en la evidencia; considerando además aquellas guías de referencia para los servicios de oncología y hematología de la institución; ETS; revisiones sistemáticas con metaanálisis de ECA basado en comparaciones directas; y ECA que abordaran la pregunta PICO del presente dictamen. Al no encontrar ECA que ayudara a responder de manera específica la PICO de interés, se pasó a revisar los ensayos pivotales de aprobación de uso del fármaco blinatumomab en la población de interés. Se incluyeron las publicaciones en inglés y español. Se excluyeron estúdios observacionales, series de casos, reportes de casos, cartas al editor, los comentarios, las editoriales, suplementos y los resúmenes de congresos. RESULTADOS: GPC: guía de práctica clínica; ETS: evaluación de tecnologías sanitarias; RS: revisión sistemática; ECA: ensayo clínico aleatorizado; LiLACS: Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud; BRISA: Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas. Flujograma adaptado de: Page MJ, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ 2021;372:n71. De los 7 artículos que se recuperaron para ser leídos a texto completo (Yu, Wang, y Huang 2019; von Stackelberg et al. 2016; Queudeville y Ebinger 2021; Ponvilawan et al. 2021; Halford et al. 2021; Brown et al. 2021; Locatelli et al. 2021), ninguno aportó información específica para la pregunta PICO. En la búsqueda manual, se encontraron dos guías de práctica clínica: una de NCCN (NCCN 2022) y otra del Comité Canadiense de Revisión de Medicamentos Oncológicos (Pan-Canadian Oncology Drug Review), comité asesor adscrito a CADTH (pCODR-CADTH 2017). Además, se decidió incluir un ensayo de fase 1/fase II (von Stackelberg et al. 2016), al no haber ECA de fase III que respondieran de manera directa la PICO de interés. Este ensayo es el estudio pivotal con el que FDA dio autorización a blinatumomab para el tratamiento de pacientes pediátricos con LLA de precursores de células B en recaída o refractarios (FDA 2018). Asimismo, se incluyó el estudio sin grupo de comparación RIALTO (Locatelli et al. 2022) por ser un ensayo clínico que proporciona información adicional sobre la seguridad de blinatumomab en la población pediátrica. CONCLUSIÓN: Por todo lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso pediátrico de blinatumomab, para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B con cromosoma Philadelphia negativo en recidiva o refractaria.

Blinatumomabe para leucemia linfoblástica aguda (LLA) B derivada pediátrica em primeira recidiva medular de alto risco / Blinatumomab for pediatric B-derived acute lymphoblastic leukemia (ALL) in first high-risk spinal cord relapse

INTRODUÇÃO: A leucemia linfoblástica aguda (LLA) pediátrica é uma neoplasia maligna agressiva e heterogênea caracterizada pela proliferação clonal e acúmulo de linfoblastos na medula óssea e sangue periférico. Entre os pacientes pediátricos, mais de 95% atingem remissão completa após o primeiro tratamento e 75% a 85% permanecem livre de doença por cinco anos após o diagnóstico. Porcentagens de 15% a 20% sofrem recidiva que são classificadas em risco padrão (RP) ou alto risco (AR). Em crianças com primeira recidiva medular de alto risco a sobrevida global é de 20%. A recidiva após o tratamento inicial é a segunda maior causa de mortalidade relacionada ao câncer em crianças. Crianças que apresentam recidiva de alto risco ao tratamento inicial são candidatas ao transplante de células hematopoiéticas após atingirem uma segunda remissão completa, entretanto, as chances de remissão diminuem significativamente entre a primeira, segunda e terceiras recidivas. Nessa população, a presença de doença residual

Eficacia y seguridad de blinatumomab en pacientes con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de precursores de células b, philadelphia negativo, en recaída y/o refractario / Efficacy and safety of blinatumomab in patients diagnosed with acute lymphoblastic leukemia of b-cell precursors, negative philadelphia, relapse and / or refractory

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de blinatumomab; comparado con quimioterapia de rescate (metotrexato, vincristina, etopósido) para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B, Philadelphia negativo, que hayan recaído o cuya enfermedad haya sido refractaria al tratamiento. La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una neoplasia maligna con proliferación de células precursoras linfoides. Solo el 20 % de las LLA se presentan en adultos. En pacientes de 25 a 59 años de edad, la sobrevida es, aproximadamente, 40 % y en adultos mayores es menor al 20 %. Pueden identificarse tres tipos de LLA: de linaje ambiguo, de células B (LLA-B) y de células T. La LLA-B es el tipo más frecuente (80-85 % de los casos). El pronóstico de los pacientes con LLA-B empeora con la presencia de alteraciones genéticas, como la translocación BCR/ABL; también llamado: cromosoma Philadelphia (Ph) y en los casos recurrentes y/o refractarios (R/R). Estos pacientes requieren de tratamientos más agresivos para lograr la remisión. No obstante, la curación y la sobrevida libre de enfermedad a largo plazo es posible en menos del 25 % de los casos y las remisiones son de corta duración. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Blinatumomab es un anticuerpo bi-específico de células T desarrollado para el tratamiento de neoplasias hematológicas originadas en el linaje de células B, especialmente en casos de LLA-B y linfoma no Hodgkin (Sanford M. 2015) . Aunque al momento de su aparición blinatumomab fue considerado un medicamento revolucionario, se advierte el riesgo de complicaciones potencialmente fatales, como: neutropenia, infecciones, síndrome de liberación de citoquinas o toxicidad neurológica. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad del uso de blinatumomab, en comparación con quimioterapia de rescate en pacientes con LLA-B, Ph(-) en recaída y/o refractario. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de blinatumomab en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B, Philadelphia negativo, en recaída y/o refractario. Se realizó tanto una búsqueda sistemática como una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica (GPC) y evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS). RESULTADOS: La presente evaluación de tecnología sanitaria muestra la evidencia encontrada luego de una búsqueda sistemática, con respecto a la eficacia (sobrevida global, remisión completa de enfermedad, y calidad de vida) y seguridad (incidencia de eventos adversos) de blinatumomab, comparado con quimioterapia de rescate en pacientes adultos con LLA-B, Ph(-) R/R. Al respecto, se identificaron dos guías de práctica clínica (GPC) elaboradas por la European Society for Medical Oncology (ESMO) en 2016 y la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) en 2019; tres evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) elaboradas por la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) en 2016, el Scottish Medicines Consortium (SMC) en 2016 y el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) 2017; y, tres publicaciones de los años 2017 y 2018 del ensayo clínico aleatorizado (ECA) fase III TOWER; los cuales responden directamente a la PICO establecida en el presente dictamen. CONCLUSIONES: En la presente evaluación de tecnología sanitaria se presenta la evidencia recabada sobre la eficacia y seguridad blinatumomab en comparación con la quimioterapia de rescate en pacientes adultos con LLA-B, Ph(-), R/R. Se recolectó la evidencia de dos GPC, tres ETS y un ECA fase III. Aunque las GPC y las ETS recomiendan blinatumomab para el tratamiento de pacientes adultos con LLA-B, Ph(-), R/R, la confianza en la evidencia utilizada para formular esta recomendación está limitada por: i) la poca cantidad de evidencia primaria disponible: dos ECA fase II (MT 103-211 y MT 103-206) y un ECA fase III (TOWER), ii) los detalles de las recomendaciones de las GPC y ETS difieren entre sí a pesar de provenir prácticamente de la misma evidencia, iii) El ECA TOWER (principal estudio para responder la pregunta PICO) presenta varias limitaciones que afectan la validez de sus resultados, y, iv) la incertidumbre en la evidencia disponible solo logra que blinatumomab sea considerado por las ETS solo como una alternativa de tratamiento (por debajo de la participación de EC de nuevos medicamentos) sujeta a acuerdos económicos (para el caso de las ETS) que mejoren su costo-efectividad. Con respecto a lo expuesto previamente, el equipo técnico del IETSI valoró los siguientes aspectos: i) La LLA-B es una enfermedad de mal pronóstico cuando se presenta en adultos y empeora en los casos R/R, ii) La evidencia disponible no asegura que la magnitud de la eficacia de blinatumomab se traduzca en un cambio clínicamente relevante, iii) Toda vez que blinatumomab ha sido recomendado por las ETS, es bajo la condición de reducir del precio de compra blinatumomab a niveles de costo-efectividad aceptables, y, iv) No es posible asumir un perfil de costo-oportunidad favorable para sistemas públicos de servicios de salud como el nuestro porque no se ha encontrado que blinatumomab sea más eficaz o seguro que otros esquemas de quimioterapia de rescate disponibles en EsSalud. Se queda a la espera de futuras publicaciones con mayor tiempo de seguimiento y que superen las limitaciones presentes en la evidencia disponible hasta la fecha. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, no aprueba el uso de blinatumomab para el tratamiento de pacientes adultos con LLA-B, Ph(-), R/R.